안사미토신 P의 생합성

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 860(2023) 이 기사 인용

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미생물의 생리활성 천연물은 생산 균주에 생태학적으로 유익한 기능을 중재하며 명확하게 정의된 목표와 기본 메커니즘을 통해 임상 및 농업에서 널리 사용되었습니다. 그러나 생산 균주에 대한 생합성의 생리학적 영향은 크게 알려져 있지 않습니다. Actinosynnema pretiosum ATCC 31280에 의해 생산된 항종양 안사미토신 P-3(AP-3)은 생산 균주의 성장을 고농도로 억제하고 세포 분열에 관여하는 FtsZ 단백질을 표적으로 삼는 것으로 밝혀졌습니다. 이전 연구에서는 ATCC 31280에 AP-3의 추가 비밀 표적이 존재한다고 제안했습니다. 여기서 우리는 AP-3 유래 광친화성 프로브를 사용한 화학단백체 접근법을 사용하여 AP-3의 프로테옴 전체 상호 작용을 프로파일링합니다. AP-3은 세포벽 조립, 중심 탄소 대사 및 뉴클레오티드 생합성에 각각 관여하는 겉보기에 관련이 없어 보이는 데옥시티미딘 이인산 포도당-4,6-탈수효소, 알데히드 탈수소효소 및 플라빈 의존성 티미딜레이트 신타제에 대한 특이적 결합을 나타냅니다. AP-3는 위의 세 가지 표적 단백질 모두에 대한 비경쟁적 억제제로 작용하여 다양한 대사 경로를 방해함으로써 생산 균주에 생리학적 스트레스를 유발합니다. 이러한 표적 단백질의 과발현은 균주 바이오매스를 증가시키고 AP-3 역가를 현저하게 증가시킵니다. 이 발견은 생리 활성 천연 제품의 숨겨진 표적을 식별하고 엔지니어링하면 미생물 생리학에 대한 심층적인 이해와 제품 역가 개선으로 이어질 수 있음을 보여줍니다.

방선균, 곰팡이 등 미생물은 다양한 구조와 생리활성을 지닌 천연물의 풍부한 레퍼토리로 항균제, 항진균제, 항종양제, 면역억제제, 콜레스테롤 저하제 등으로 사용됩니다1. 임상 및 농업에서 미생물 천연물의 광범위한 적용으로 인해, 이들의 작용 방식 및 표적 세포 성분은 다양한 병원체 및 감염된 조직에서 잘 특성화되었습니다. 예를 들어, 항균성 페니실린은 페니실린 결합 단백질(PBP)에 속하는 트랜스펩티다제를 표적으로 삼고 박테리아에서 펩티도글리칸 생합성을 억제합니다2. 면역억제제인 라파마이신은 인간 FK506 결합 단백질인 FKBP12와 결합하고, 이후 형성된 이원 복합체가 라파마이신(TOR) 단백질의 표적을 억제하여 면역억제 효과를 발휘합니다3.

흥미롭게도, 약물 유래 화학 프로브를 이용한 화학단백체 기술의 발달로 인해 여러 생리학적 경로에 관여하는 약물 결합 단백질이 더 많이 확인되었으며, 이는 지정된 약물의 추가적인 생물학적 기능을 의미합니다4. Staub와 Sieber는 생체 내 표지를 위한 프로브로 다양한 측쇄 치환을 가진 합성 β-락탐 유도체를 사용하여 알려진 PBP뿐만 아니라 독성 인자 ClpP 및 저항 관련 β-락타마제5를 포함한 비PBP 박테리아 표적도 식별했습니다. 최근 Sun et al. STAT3은 광활성 라파마이신 유사체를 사용하여 라파마이신의 새로운 표적과 종양 성장 억제로 확인되었습니다.

그러나 천연물 생산이 생산 숙주에 미치는 영향은 충분히 연구되지 않았습니다. 몇몇 항감염제의 세포 표적은 병원체의 알려진 표적 단백질로부터 주로 추론되었으며, 상응하는 저항성 메커니즘은 생산 균주에서 특성화되었습니다. 항결핵 리파마이신의 표적은 박테리아 RNA 중합효소의 β-서브유닛이므로8, N447, D438 및 Q432의 돌연변이를 가진 대응물은 리파마이신 생산 균주 Amycolatopsis mediterranei S699에서 확인되었습니다. 그리고 이 돌연변이는 숙주에게 자기 보호 기능을 부여합니다9. 유사하게, 지정된 23S rRNA N-메틸트랜스퍼라제 유전자 lmrB가 Streptomyces lincolnensis의 린코마이신 생합성 유전자 클러스터에 존재하여 보충된 린코마이신10에 대한 저항성을 제공하는 것으로 밝혀졌습니다.